成纤维细胞生长因子（FGFs）家族由22个成员组成，是最大的生长因子家族。在成人组织中FGFs通过重新激活发育信号通路来介导代谢功能，组织修复和再生，并参与维持多种关键的生物学功能，包括细胞生长和分化，血管生成，胚胎发育，伤口愈合修复以及细胞的代谢调节等。在吸烟肺鳞癌（S-LSCC）中FGF19、FGF3、FGF4和CCND1区域的扩增频率是非吸烟者肺鳞癌（NS-LSCC）中的5倍，并在独立的LSCC临床样本中验证了FGF19的扩增。进一步地，FGF19在体外可以促进LSCC细胞的增殖，这些数据表明FGF19是吸烟肺鳞癌病人中潜在的驱动基因。在此基础上，yl6809永利官网夏伟梁教授课题组继续探究驱动基因FGF19及其主要受体FGFR4促进LSCC进展的潜在机制。研究者发现吸烟或化疗可引起内质网应激，并进一步促进FGF19在肺癌细胞中的恶性上调。针对高表达FGF19的LSCC，该课题组首次报道了使用AZD2014抑制肿瘤中mTOR通路是可行的。这些发现为在FGF19驱动的LSCC中通过靶向抑制FGF19/ FGFR4通路或直接使用基于mTOR通路的治疗提供了新的策略。该论文于2020年2月28日发表在Nature旗下肿瘤学期刊Oncogene上 [2]。

 FGF19是一个内分泌型生长因子，其与特异性受体FGFR4结合需要借助Klotho家族蛋白中的KLB（βKlotho）形成FGF19-KLB-FGFR4复合体激活下游的多种信号通路途径，影响血管生成，细胞分化等多种生物过程。β-Klotho属于Klotho家族，在细胞能量代谢，细胞衰老和肌肉再生等方面起重要作用。由于过表达Klotho家族中α-Klotho可以显著延长小鼠寿命，α-Klotho被公认为抗衰老基因。此外，已有研究表明，在癌组织中，α-Klotho的启动子区域易发生高甲基化，导致其表达降低，但通过过表达α-Klotho可抑制多种癌症的发生和发展。在氨基酸序列上β-Klotho与α-Klotho具有41％的相似性，但FGF19的共受体βKlotho在非小细胞肺癌中的作用机制尚不清楚。在研究过程中，夏伟梁课题组进一步通过大量临床切片样本，对比了非小细胞肺癌的癌组织和癌旁组织样本中β-Klotho的表达量以及肿瘤病人和正常人的血清β-Klotho含量，探讨了其作为诊断/预后生物标志物的临床意义。研究发现，β-Klotho在肿瘤组织中低表达，可以作为辅助诊断非小细胞肺癌的指标。本项研究还测试了β-Klotho在荷瘤小鼠体内外的作用。利用多种小鼠模型（原位模型及皮下瘤模型）以及细胞实验，研究者发现，外源性β-Klotho给药或过表达β-Klotho可以促进细胞凋亡和细胞周期阻滞，同时伴随着ERK1/ 2，AKT和STAT3信号的失活，抑制非小细胞肺癌细胞的增殖和转移。这表明β-Klotho在非小细胞肺癌中具有潜在的诊断/治疗价值。此外，通过多种数据库数据验证，发现β-Klotho的表达量与淋巴结转移，总体生存和无进展生存有负相关关系。课题组认为βKlotho可作为NSCLC治疗的潜在新靶标，在未来有一定的临床应用。关于β-Klotho的工作已于2019年10月发表在诊疗学知名期刊Theranostics上。

 这两项研究获得了国家自然科学基金委面上基金、yl6809永利官网医工交叉重点和面上等项目的支持，夏伟梁教授为这两项研究的通讯作者，博士生李凡为第一作者。该系列研究也是夏伟梁团队和yl6809永利官网附属胸科医院陆舜主任团队自2013年在Lung Cancer发表第一篇合作论文以来的第10篇论文。前期双方合作，已在Oncogene、Cancer Letters等肿瘤学期刊发表了共同通讯论文6篇。主要发现了（1）FGFR1通过Hedgehog信号通路调节肺鳞癌干细胞表型的分子机制，提出FGFR1和Hedegehog中GLI2的抑制剂联用治疗肺鳞癌（Oncotarget，2016）；（2）发现了FGFR1与Hippo/YAP信号通路互作调控肺癌转移和干性表型，解释了临床上应用FGFR1作为诊断标志物的理论基础（Cancer Lett， 2018）；（3）FGFR信号还参与调控肺癌细胞自噬（J Exp Clin Cancer Res，2017）以及FGFR1-ERK1/2-SOX2信号轴调控肺癌细胞上皮间质转化和转移（Oncogene，2018）。这些工作揭示了FGFs-FGFRs信号调控的复杂性，以及同时干预下游靶点在临床上应用的基础。最近的这两项工作是在发现FGF/FGFR信号轴在肺癌中作用的基础上开展后续深入研究的成果。

原文链接：

1. https://www.nature.com/articles/s41388-020-1227-2

2. https://www.thno.org/v09p7474.htm

1.       Li F, Li Z, Han Q, Cheng Y, Ji W, Yang Y, Lu S, Xia W*. Enhanced autocrine FGF19/FGFR4 signaling drives the progression of lung squamous cell carcinoma, which responds to mTOR inhibitor AZD2104. Oncogene 2020 Feb 28. doi:10.1038/s41388-020-1227-2.

2.       Li F, Li X, Li Z, Ji W, Lu S, Xia W*. βKlotho is identified as a target for theranostics in non-small cell lung cancer. Theranostics. 2019; 9:7474-7489.